پروتئین NPM1

پروتئین NPM1 (Nucleophosmin 1) در چندین فرآیند سلولی از جمله تکثیر سانتروزوم، نقش چاپرونی (تثبیت پروتئین های (misfold و تکثیر سلولی نقش دارد. فسفوپروتئین تولید شده بین هسته، هسته و سیتوپلاسم جابه‌جا می‌شود و در پروسه چاپرونی پروتئین‌های ریبوزومی و هیستون‌های هسته از هسته به سیتوپلاسم نقش دارد.  این پروتئین همچنین سرکوبگر تومور ARF  را در هسته جدا می کند و تا زمانی که مورد نیاز باشد از آن در برابر تخریب محافظت می کند. سه نوع اصلی رونوشت NPM1 وجود دارد که طولانی‌ترین آنها (یعنی نسخه 1، NPM1 ) شامل 11 قطعه اگزون کدکننده است و یک پروتئین 294 اسید آمینه ای تولید می‌کند. جهش در این ژن با لوسمی میلوئید حاد مرتبط است.

AML با NPM1 جهش یافته یک مورد موقت در طبقه بندی WHO از AML است و توصیه می شود در بیماران مبتلا به AML طبیعی سیتوژنتیکی (CN-AML) آزمایش شود. جهش های FLT3 باید به طور همزمان ارزیابی شوند زیرا پیامدهای پیش آگهی دارند. اکثر جهش‌های NPM1 در AML به جهش‌های اگزون-12 محدود می‌شوند، که اغلب W288fs (رایج ترین جهش NPM1 در AML شامل ( %75 تا % 80 نوع A)، (%10 نوع (B و 5%) نوع(D  ) است که منجر به جداسازی سیتوپلاسمی پروتئین می‌شود.

جهش اگزون 12 NPM1 در غیاب FLT3-ITD (یکی از رایج ترین جهش های FLT3 در AML ) با نتایج پیش آگهی خوبی همراه است. موش‌هایی که جهش Npm1-W288fs را بیان می‌کنند، نئوپلاسم‌های میلوپرولیفراتیو را ایجاد می‌کنند اما لوسمی آشکار ندارند، که نشان می‌دهد ممکن است به جهش‌های اضافی برای ارتقاء توسعه لوسمی نیاز داشته باشد.

بیماری‌های مرتبط با NPM1 شامل هم تومورهای توپر و هم بدخیمی های خونی مثل لوسمی حاد میلوئید با ویژگی‌های مرتبط با میلودیسپلازی و لوسمی است. در حالی که بیان بیش از حد پروتئین NPM1 در چندین تومور جامد شناسایی شده است، بدخیمی های خونی به طور متغیر با حذف ، جابه‌جایی  و جهش‌های سوماتیک NPM1 مرتبط هستند، که دو مورد آخر با جابجایی سیتوپلاسمی نابجا در NPM1 نرمال و/یا انواع جهش یافته یکی هستند. تقریباً 30 درصد از لوسمی‌های حاد میلوئیدی  و 60 درصد موارد فاقد ناهنجاری‌های کاریوتیپی (کاریوتیپ نرمال ([NK]-AML)، جهش‌های سوماتیک بیماری‌زا را در انتهای -C  ترمینال NPM1،  در خود جای داده و منجر به یک محصول پروتئینی جهش‌یافته (NPM1c) می‌شود که مدتها تصور می شد زمینه ساز پاتوژنز AML جهش یافته NPM1 است.

از نظر بالینی، AML  با NPM1 جهش‌یافته، معمولاً در غیاب سایر ویژگی‌های پرخطر مانند جهش مشترک در ژن‌ها از جمله DNA  متیل ترانسفراز 3A (DNMT3A)  و/یا  دوپلیکیشن تکرارهای پشت سر هم داخلی تیروزین کیناز 3 شبه FMS (FLT3-ITDs) ، نتیجه مطلوبی دارد.

با این حال، برخی از مطالعات اخیر نشان داده‌اند که خطر نامطلوب به‌ طور خاص با الگوی جهش سه‌گانه مرتبط است، به‌عنوان مثال، جهش‌هایی که اغلب در NPM1 و DNMT3A به تنهایی با آن مواجه می‌شوند.

تشخیص AML جهش یافته با NPM1، طبق تعریف، نیازمند تشخیص یک جهش سوماتیک بیماری زا در یک بیمار است که در غیر این صورت معیارهای مرسوم برای تشخیص AML (یعنی بیش از 20٪ بلاست در خون محیطی یا مغز استخوان) را دارد با این حال، بسیاری از ویژگی‌های بالینی پاتولوژیک مشخصه این زیرگروه لوسمی وجود دارد که می‌تواند به تهیه تشخیص افتراقی قبل از تولید داده‌های مولکولی مورد نیاز کمک کند: ارتباط مکرر با ویژگی‌ها و فنوتیپ سیتولوژیک مونوسیتی یا میلومونوسیتی، وجود بلاست‌های «فنجانی مانند«، فقدان بیان CD34 و/یا آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA)-DR و فقدان ضایعات سیتوژنتیک پیچیده.

جهش‌های NPM1 در تکثیرهای مزمن میلوئیدی، مانند سندرم‌های میلودیسپلاستیک و حالت‌های همپوشانی میلودیسپلاستیک/میلوپرولیفراتیو، نادر هستند (بر اساس تشخیص تنها در 5-1% موارد)، البته اگرچه نادر است، ارزیابی چنین مواردی می‌تواند پیچیده‌تر باشد، زیرا جهش NPM1 می‌تواند با دیسپلازی چند خطی (multilineage) نیز همراه باشد.

جهش های NPM1 همیشه هتروزیگوت هستند، و از دست دادن کامل NPM1wt (Wild type) عامل کشنده جنینی است، که به این معنی است که 1 کپی از NPM1wt برای بقای سلول ضروری است. موش های ناک اوت هتروزیگوت Npm1 دچار یک اختلال شبیه میلودیسپلاستیک می شوند که به دلیل تکرار کنترل نشده سانتروزوم و آنئوپلوئیدی است. نشان داده شده است که NPM1wt  یک سرکوب کننده تومور ناکافی است. با این حال، کاهش NPM1wt در سلول های AML جهش یافته با NPM1 بعید است که لوسمی را از طریق این مکانیسم هدایت کند. در واقع، AML  جهش یافته با NPM1 ارتباط نزدیکی با کاریوتایپ طبیعی دارد، زیرا هر دو جهش NPM1wt و NPM1 می توانند به درستی تکثیر سانتروزوم را تنظیم کنند.

منبع:

لینک ۱

لینک۲